文/石晗旭
過去一周，國內(nèi)自南京祿口國際機場而起的新一輪新冠疫情，已波及其余5省9市，包括遼寧的沈陽和大連、四川的綿陽和瀘州、安徽的馬鞍山和蕪湖等。截至7月27日24時，南京市累計報告本土確診病例153例，傳播鏈增至170人。
根據(jù)7月27日南京新冠肺炎疫情防控新聞發(fā)布會通報，從已完成基因測序的病例來看，目前引起南京疫情的毒株是德爾塔（Delta）毒株。此前一天，四川省瀘州市在通報中表示，瀘州市25日新增的1例無癥狀感染者感染毒株亦為Delta。
再加上南京確診病例中已出現(xiàn)兩例重癥的消息，不免令人擔(dān)心眼下國內(nèi)已獲批使用的幾款新冠疫苗的保護(hù)率。
雖然鐘南山院士曾強調(diào)，“目前國產(chǎn)常用疫苗對Delta變異株還是有效的”，但眼下看來，通過序貫接種、加強針等提高疫苗保護(hù)率變得愈發(fā)緊迫。
此前的臨床數(shù)據(jù)顯示，兩款由輝瑞/BioNTech、美國生物科技公司Moderna研發(fā)生產(chǎn)的海外 mRNA 疫苗保護(hù)率均超過90%，優(yōu)于其他技術(shù)路線的疫苗。最近《自然》雜志上的一篇論文還指出，mRNA 疫苗可以誘導(dǎo)持久的免疫反應(yīng)。
同時，面對愈發(fā)肆虐的Delta變異株及其他可能出現(xiàn)的新毒株，使用mRNA技術(shù)較之其他技術(shù)路線能夠更快速跟進(jìn)針對性疫苗。
在這種情況下，一個好消息是，國產(chǎn)mRNA疫苗研發(fā)最近亦取得了一定的進(jìn)展。
6月，進(jìn)展最快的一款國產(chǎn) mRNA 疫苗已在墨西哥、哥倫比亞、巴西等國家著手準(zhǔn)備海外多中心臨床Ⅲ期試驗。日前，該疫苗的主要技術(shù)研發(fā)方艾博生物宣布，已建成中國首個符合 GMP（Good Manufacturing Practice，良好生產(chǎn)規(guī)范）標(biāo)準(zhǔn)的 mRNA 疫苗生產(chǎn)基地。
那么，珠玉在前，國產(chǎn) mRNA 疫苗何時能夠問世，且能帶來哪些突破？近來國內(nèi)多地再度暴發(fā)疫情，全球范圍內(nèi)以 Delta 為代表的變異株正在肆虐，mRNA 疫苗如何能更好應(yīng)對？掌握這一最新的技術(shù)路線，又能給國內(nèi)的醫(yī)藥市場帶來哪些變化？
針對這些問題，日前，中國新聞周刊在艾博生物蘇州金雞湖畔的辦公室內(nèi)，對這家公司的創(chuàng)始人兼CEO英博進(jìn)行了專訪。
國產(chǎn) mRNA 疫苗進(jìn)展迅速
但離上市還有距離
中國新聞周刊：此前看到艾博生物宣布建成了中國首個符合 GMP 標(biāo)準(zhǔn)的 mRNA 疫苗生產(chǎn)基地，預(yù)計年產(chǎn)能將達(dá)到 4000 萬劑（單人份）。這是否意味著艾博生物的 mRNA 新冠疫苗即將拿到緊急使用授權(quán)且將迎來規(guī)模化生產(chǎn)？
英博：最終緊急使用授權(quán)的話還是要我們拿出有說服力的數(shù)據(jù)來交給國家相關(guān)部門審查，然后他們基于數(shù)據(jù)做出判斷。我們沒有辦法去預(yù)期一個時間，只能說是在這個過程中不斷地把數(shù)據(jù)提交上去。
至于生產(chǎn)的話，疫苗生產(chǎn)并不是符合 GMP 就可以，還需要拿到疫苗生產(chǎn)許可證，所以還是有一些程序要走的。
中國新聞周刊：到現(xiàn)在為止，艾博生物已經(jīng)在墨西哥、哥倫比亞、巴西等國家著手 準(zhǔn)備海外多中心臨床Ⅲ期試驗，那么Ⅰ/Ⅱ期的數(shù)據(jù)大概什么時間會發(fā)布出來？
英博：Ⅰ期數(shù)據(jù)我們已經(jīng)在 6 月 18 日投稿到《柳葉刀》了。我自己其實每天也在查看進(jìn)展，目前還是在審稿階段。審稿要經(jīng)過兩個過程，一是主審看認(rèn)為文章質(zhì)量可以，然后發(fā)給 peer review，也就是同行評審。現(xiàn)在我們是處在同行評審階段，他們有可能會提出一些意見和建議，我們再來看哪些需要修改及解釋等。一般《柳葉刀》投稿評審的周期可能在二三十天。
中國新聞周刊：你從美國回來后，會覺得國內(nèi)的審批環(huán)境比較難以適應(yīng)嗎？
英博：我覺得國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）的老師非常敬業(yè)，24小時連軸轉(zhuǎn)也差不多了，（數(shù)據(jù)、樣品）隨到隨審隨批。我們是科技部里的項目，科技部盧姍老師的辦公室到處都是文件，很擠很亂，但還是擺著一張床，經(jīng)常睡在辦公室里。
當(dāng)時中國完全沒有任何一份 mRNA 疫苗指導(dǎo)原則，根本沒有辦法審批任何一款 mRNA 疫苗。在國內(nèi)沒有任何經(jīng)驗積累、時間還非常緊迫的情況下，CDE 李敏老師帶著專家們，看國外的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、報道，跟我們討論制定了中國第一個 mRNA 疫苗指導(dǎo)原則，我覺得是非常了不起的成績。
這些對我是一個挺大的精神觸動。我跟公司的同事們說，我們現(xiàn)在覺得很累，但我們只是一家企業(yè)，而科技部和CDE的老師們要面對所有的企業(yè)，壓力是完全不一樣的。
突破儲存條件限制，還能更快應(yīng)對變異株
中國新聞周刊：此前，《自然》雜志上發(fā)布的一篇文章指出 mRNA 新冠疫苗可以誘導(dǎo)持久的免疫反應(yīng)。這是否也是 mRNA 這種技術(shù)路線的一個核心優(yōu)勢？面對現(xiàn)在出現(xiàn)的一些變異株，比如 Delta，mRNA 疫苗是否能繼續(xù)保持優(yōu)勢？
英博：對，這是底層技術(shù)突破帶來的療效上的突破。
針對變異株的話，其實不管什么疫苗，綜合效率一定會有折扣的。我們覺得只要新冠病毒還在傳播，那么變異就可能會不斷出現(xiàn)。隨著新變異株的出現(xiàn)，病毒對疫苗的逃逸也會越來越強，所以說各個公司都在開發(fā)二代等后續(xù)的疫苗，來看怎么盡快跟上病毒突變的速度。
而 mRNA 技術(shù)路線最大的優(yōu)點之一就是我們可以迅速跟上病毒突變的速度，因為新冠病毒是 RNA 病毒，它在哪里有了突變，我們就跟著上哪兒進(jìn)行新一輪的抗原設(shè)計。
中國新聞周刊：那么最早各家在設(shè)計 mRNA 疫苗抗原時，選擇位點的原則是怎樣的？
英博：都是根據(jù)以前的經(jīng)驗。美國的話是基于以前做呼吸道合胞病毒 （RSV，也是一種 RNA 病毒），我們這邊的話是跟軍科院秦成峰教授合作，基于以前我們國家應(yīng)對非典的經(jīng)驗。
我們選擇的位點是 RBD，就是新冠病毒 S 蛋白上一個最小單元的受體結(jié)合區(qū)。只要結(jié)合了它，就有很大的概率阻止病毒入侵細(xì)胞，結(jié)合到其他區(qū)域的話，可能起不到這個作用。
其實這次做新冠疫苗，像重組蛋白疫苗高福院士也是用了 RBD 序列。前兩天在意大會上，朱鳳才教授也是提出了盡量還是用 RBD 區(qū)域，因為這樣的話，非特異性抗體會產(chǎn)生得比較少，特異性抗體相對來說會是絕對的主力。
同寫
中國新聞周刊：現(xiàn)在根據(jù)公開信息我們能看到，艾博生物疫苗與輝瑞及 Moderna 最大的差異是在儲存與運輸條件上：輝瑞疫苗需要-70°C的超低溫，Moderna 疫苗是在-20°C可以最多儲存 6 個月，艾博生物的 mRNA 疫苗則可在 2°C~8°C 條件下保存至少 6 個月，常溫環(huán)境下也能儲存 7 天。這是如何實現(xiàn)的？
英博：實際上，就是從抗原設(shè)計開始的一整套生產(chǎn)工藝帶來的區(qū)別。只有每一部分都做得對，最終產(chǎn)品質(zhì)量才能有提升。就跟搭積木一樣，只有每一個部分都嚴(yán)絲合縫，才可以搭得很高。如果有一點空隙，搭到一定程度就很難再搭上去了。
中國新聞周刊：以一個具體例子來說明？
英博：其實做 mRNA 疫苗最重要的一步就是怎么把它包裹在脂質(zhì)納米顆粒里面，將其保護(hù)起來免于被降解，成功被細(xì)胞攝取。這也是 mRNA 的核心技術(shù)之一，是很少人掌握的一項技術(shù)。大家最后拼的就是怎么把 RNA 序列包裹在納米顆粒里面的工藝。
中國新聞周刊：但遞送系統(tǒng)的話，現(xiàn)在大家基本都是用脂質(zhì)納米顆粒，還會有哪些具體的差異可以申請專利嗎？
英博：脂質(zhì)納米顆粒陽離子的設(shè)計上其實還有很大的專利空間。像美國的生物科技公司，要么純自己原創(chuàng)出一個全新的東西來，要么就得知道怎么繞開已有的專利，這點中美企業(yè)都一樣，都是看了別人專利后想著怎么繞過去。這里面沒有什么秘密可言。
中國新聞周刊：面對生物醫(yī)藥上原料等的進(jìn)口限制，國產(chǎn) mRNA 疫苗在這方面有哪些突破嗎？
英博：生產(chǎn)用的原料到生產(chǎn)用的儀器，再到技術(shù)、到專利，從去年開始科技部就一直鼓勵我們進(jìn)行國產(chǎn)化。那現(xiàn)在從我們的角度來講都已經(jīng)實現(xiàn)了國產(chǎn)化和自主化。
當(dāng)然，這只是說我們采購的原料，但我們用的原料供應(yīng)商再往上還有他們的供應(yīng)商，再上一層的原料我們就沒有辦法去溯源了，我們只能說聚焦在我們這一層上把問題解決。
mRNA 技術(shù)平臺還有很大想象空間
中國新聞周刊：你之前在 Moderna 的經(jīng)驗，更多是在腫瘤藥物相關(guān)的領(lǐng)域，看起來跟疫苗關(guān)系不大。
英博：事實上，mRNA 是個平臺技術(shù)。只要掌握底層技術(shù)，做什么其實區(qū)別并不大。我也反復(fù)會跟別人說“我們不是一家疫苗公司，我們是 mRNA 公司”。
中國新聞周刊：在你看來，mRNA 技術(shù)未來的發(fā)展方向?qū)⑷绾?？
英博：我認(rèn)為會集中在四大類，包括腫瘤和傳染病疫苗、個性化的治療方式，以及由于蛋白缺失引起的、尤其是胞內(nèi)靶點為主的罕見病。我們的遞送系統(tǒng)，也可以用來做小核酸、基因編輯等等。
中國新聞周刊：那為何回國創(chuàng)辦艾博生物后，你會將初代產(chǎn)品定為疫苗？
英博：疫苗的思路相對比較清晰。如果做腫瘤的話，第一需要選擇做什么腫瘤，第二要選擇腫瘤的靶點，第三還要想在哪里做（臨床）、找哪個醫(yī)院的哪位專家。開發(fā)疫苗的話，抗原基本上都很清晰，受試者也都是健康人，從這個意義上講，我個人以前在 Moderna 的經(jīng)驗以及我們團(tuán)隊的經(jīng)驗，這部分最容易讓我們先啟動起來。
我們跟沃森生物的合作探討最早是在 2019 年的七八月，那時是聚焦在帶狀皰疹疫苗。針對帶狀皰疹，mRNA 技術(shù)就像是為這個病毒量身定做的一樣。
當(dāng)然，葛蘭素史克（GSK）的帶狀皰疹疫苗（注：該疫苗于 2019 年引入中國，此前國內(nèi)市場為空白）已經(jīng)很好了，我們做 mRNA 疫苗最終可能拼的是什么？在中國的話，一是 GSK 疫苗產(chǎn)能是嚴(yán)重不足的，二是價格偏高，三是它的副作用更大。這次我們做新冠疫苗積累的經(jīng)驗，讓我們有信心將來的 mRNA 帶狀皰疹疫苗可以跟 GSK 的保護(hù)率不相上下，但價格會更低，副作用也一定比它低得多。
中國新聞周刊：那么在新冠疫苗和帶狀皰疹疫苗之外，接下來艾博生物會將精力投到哪些其他疾病領(lǐng)域？
英博：我們還有很多在研的產(chǎn)品管線，但都是未披露的靶點，所以目前還不方便對外公開。
